疾病状态下的高密度脂卵白
宣布于：2011-09-19
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人体内的高密度脂卵白(HDL)岂论其物理结构、化学组成，照旧其功效都保存着显着的差别。由于HDL颗粒巨细和内含物的差别，在差别病理条件下，如炎症急性期或慢性期，HDL岂论是结构照旧功效都会爆发强烈转变。
??? HDL功效施展离不开ApoA1。
??? HDL 在胆固醇逆向转运(RCT)中施展主要作用，从而具有抗动脉粥样硬化功效。在RCT历程中，HDL的主要卵白组分——载脂卵白A1(ApoA1)起要害作用，详细体现在：
??? ①与磷脂团结形成新生HDL；
??? ②作为细胞胆固醇的受体，增进HDL 摄取外周组织胆固醇；
??? ③作为卵磷脂胆固醇�；泼�(LCAT)的主要激活剂。
??? 细胞胆固醇外流的两种主要机制均与ApoA1相关。在ApoA1依赖性细胞胆固醇外流机制中，ApoA1与细胞膜外貌特异性受体(ABCA1或清道夫受体SR-B1)相互作用，激活细胞内信号转导系统(主要是卵白激酶C系统)，从而诱发特异性细胞内游离胆固醇外流，并与细胞膜磷脂和载脂卵白团结，组装成前βHDL。
??? 细胞胆固醇外流还保存另一种非特异性扩散机制，细胞膜外貌高浓度的游离胆固醇通过被动扩散外流入HDL分子上。LCAT在此历程中施展主要作用，可将HDL颗粒外貌的游离胆固醇经酯化转移入颗粒中央，从而维持细胞膜和HDL颗粒外貌之间游离胆固醇的浓度梯度。
??? 炎症改变HDL结构功效：
??? 代谢综合征和2型糖尿病增添心血管病危险性，其缘故原由不但仅是HDL水平的降低，并且与HDL功效缺失也有亲近关系。HDL功效缺失主要是由于其焦点因素爆发了转变，除了甘油三酯(TG)含量增添外，卵白质的因素也爆发了转变，ApoA1被淀粉样卵白(Amyloid)所取代，或者卵白质因素被差别水平氧化或糖基化。
??? HDL含有差别的脂质因素，如TG、胆固醇酯(CE)、磷脂(PL)等，它们对HDL的结构和功效有主要影响。在炎症和高甘油三酯血症情形下，胆固醇酯转移卵白(CETP)的酶活性改变，使HDL代谢爆发显着转变，导致血浆中高密度脂卵白胆固醇(HDL-C)水平降低、HDL-T**平升高。CE/TG比例是影响HDL颗粒稳固性和在血浆存留时间的敏感因素，富含TG的HDL在血浆中稳固性较低。
??? 在炎症状态下， HDL中ApoA1可被一种急性相卵白质——血清淀粉样卵白A(SAA)所取代。炎症时SAA水平可上升1000倍。SAA在血浆中以非游离状态保存，可与非HDL颗粒团结，但在HDL保存时，SAA与小颗粒HDL具有更高的亲和力。试验证实，在人工诱导的急性相动物中，SAA能取代小颗粒HDL中的ApoA1，导致血浆ApoA1水平降低。也有临床试验证实，SAA是心脏病(CHD)、冠心病(CAD)、2型糖尿病的危险因子，患者血浆SAA水平显着高于正常，急性心肌梗死斑块破碎部位SAA水平也高于动脉正常部位。
??? 除了ApoA1被SAA取代，HDL中ApoA1自己也会经由种种化学和生物化学反应途径被差别形式地修饰。ApoA1的蛋氨酸残基、半胱氨酸残基、赖氨酸残基、亮氨酸残基等都易于被动脉壁渗透的过氧化物所修饰，在动脉粥样硬化患者的血浆与动脉斑块中都能疏散到氧化的氨基酸残基。
??? HDL结构改变可导致功效降低或损失，主要体现为促胆固醇流出能力削弱或损失，在体内抗氧化能力损失或削弱，以及抗炎、抗毒素能力下降。
??? 动脉粥样硬化研究的热门和难点。
??? 冠状动脉的粥样血栓常为薄纤维帽大脂质核的斑块，破碎前管腔狭窄较轻，血栓形成较为突然。而爆发斑块糜烂的患者一样平常年岁较小，血栓形成部位的管腔狭窄水平也较轻，且多为绝经前的妇女。年岁小于50岁的女性，凌驾80%的血栓形成是由斑块糜烂所致；而年岁凌驾50岁的女性，80%的冠脉血栓源自斑块纤维帽破碎。关于男性，斑块破碎可爆发于各个年岁段，但40%的冠心病猝死患者未见急性粥样血栓形成。
??? 目今主要难点有三:一是怎样预告动脉粥样血栓形成，改变其“不可展望”的现状，只管提出了多种血液标记物，但还没有取得基础突破；二是只管现有抗血小板药物的临床应用在动脉粥样血栓形成防治中取得了较好效果，但也保存诸多不良反应，仍然需要设计更为优异的新一代抗血栓药物，包括导向溶栓等手艺；三是血小板作为炎症细胞在动脉粥样血栓形成中具有最主要的作用，但血小板怎样激活炎症反应，与其他炎症细胞的重大关系仍有待深入研究剖析。
??? 动脉粥样硬化爆发的最初事务，是血流杂乱，炎症细胞浸润，照旧氧化应激?
??? 众多的危险因素怎样引发动脉粥样硬化病变爆发是动脉粥样硬化病因学的焦点问题，对此现在普遍以为内皮细胞功效障碍是种种危险因素诱发动脉粥样硬化的配合途径。可是对种种危险因素怎样诱发内皮细胞功效障碍却保存较大争论。
??? 近年研究最多的是氧化应激，大宗研究批注，绝大大都危险因素都可引发血管内皮细胞氧化应激反应，可以以为氧化应激损伤可能是导致血管内皮细胞功效障碍的始动环节。可是现在，在动脉粥样硬化发病历程中氧化应激与炎症反应之间的关系仍存争议，许多详细机制尚待进一步剖析。同时还期待一种浅易可行的在体临床检测要领，以判断体内氧化应激反应的水平和爆发的定位并跟踪其动态演变历程。
??? **应该提到的是，有关免疫学和干细胞方面的研究已成为目今动脉粥样硬化领域的前沿热门。确定动脉粥样硬化的免疫学性子，尤其探索自然免疫在动脉粥样硬化爆发早期的作用，可能为动脉粥样硬化的防治提供新思绪，为动脉粥样硬化研究开发一个崭新的领域。
??? 功效缺失HDL成为药物研发新靶点。
??? 大宗基础和临床研究已经证实，不但血浆HDL-C水平对CAD和高血压性血管疾病(HVD)有主要影响，并且HDL自己结构和功效的改变也对心血管疾病有主要作用。因此，怎样纠正那些结构和功效爆发改变的HDL颗粒，就成为目今药物研究领域中很是受重视的课题。
??? 在怎样避免和修正功效损失的小而密HDL方面，目今研究主要集中在：①上调肝细胞合成ApoA1能力；②增添ApoA1酯化水平；③通过调理ABCA1，使ApoA1和PL从细胞内加速流出；④降低CETP活性，镌汰CE、TG在HDL和极低密度脂卵白(VLDL)间交流；⑤重组HDL，用自然某人工表达的ApoA1取代变性HDL中的SAA；⑥化学合成口服或静脉注射用模拟载脂卵白小肽，这种小肽含有富厚的双性α螺旋结构，可有力地团结血浆中过多的胆固醇和甘油三酯。
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转自《中国医学论坛报》
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